非整倍体植入前基因检测：健康技术评估

体外受精

体外受精（IVF）是一种辅助生殖技术，可以帮助夫妇或个人怀孕。^2 , 3该过程涉及刺激卵巢产生卵子（卵母细胞），然后在实验室环境中取出卵子并与精子受精。将卵子放入装有多个精子的实验室培养皿中（传统 IVF）或用细针将单个精子直接注射到卵子中（称为胞浆内单精子注射 [ICSI]）即可使卵子受精。所得胚胎（即受精卵）通常生长 3 至 5 天，之后可将 1 个或多个胚胎移植到子宫中。如果除了移植的胚胎之外还有剩余的胚胎，则可以考虑对剩余的胚胎进行低温保存（即冷冻）并在未来的尝试中使用。当胚胎植入子宫内膜时，就发生了怀孕。典型的 IVF 周期从初次咨询到进行妊娠测试可能需要 3 至 10 周。^2 , 3

人们接受体外受精的原因有多种，其中可能包括不孕史或反复流产、影响生育能力的现有健康状况（例如多囊卵巢综合征、子宫内膜异位症）、卵巢储备功能下降或其他生殖技术失败。⁴试管受精也可以作为同性伴侣或希望在没有伴侣的情况下生育孩子的人的生殖选择。此外，已知是单基因疾病携带者的夫妇或个人可能会选择接受体外受精，以减少生育患有该遗传疾病的孩子的机会。在加拿大，IVF 最常见的原因是不孕，⁵通常定义为在未采取避孕措施的情况下定期性交 12 个月后未怀孕（即未受孕），估计影响六分之一的夫妇。⁶

尽管目前有最佳的 IVF 实践，但许多 IVF 周期并不能在取卵后 1 年内实现活产；胚胎移植可能无法植入（未能达到临床妊娠）或导致自然流产（怀孕 20 周之前胎儿自然流产；也称为流产或自然流产）。⁵不成功的体外受精和反复流产可能会导致严重的情绪、身体和心理困扰，并产生重大的经济影响。虽然指南强烈鼓励在可能的情况下使用单一胚胎移植方法，^7 , 8在有限的情况下，可以一次移植多个胚胎（双胚胎移植），以期提高治疗成功的可能性，以避免与标准 IVF 相关的失败率。^7 , 8然而，这种方法会增加多胎妊娠（即双胞胎、三胞胎或多胞胎）的风险。多胞胎妊娠与孕妇和胎儿的风险密切相关，包括但不限于自然流产、先兆子痫、早产、低出生体重和围产期死亡率。^7 , 8

染色体非整倍体

虽然许多因素可以在体外受精的成功中发挥作用，但染色体异常是植入失败或流产的主要原因之一。⁹染色体是细胞内发现的结构，由存储遗传信息的 DNA 和蛋白质组成。人类通常有 23 对染色体（总共 46 对；22 个常染色体以及来自精子的 X 或 Y 性染色体和来自卵子的 X 性染色体），称为染色体整倍性；然而，染色体非整倍体患者的染色体数量不典型，要么有额外的染色体副本（称为三体性），要么缺少染色体副本（称为单体性）。⁹

非整倍体是自然受孕或体外受精后的配子（卵子或精子）或胚胎中常见的但通常是零星（即随机）发生的现象。大多数非整倍体与生命不相容，因此胚胎常常无法植入，或者即使植入，也可能导致妊娠早期的早期自然流产。^9 , 10虽然被认为很罕见，但出生时患有常染色体非整倍体的儿童具有不同程度的发育迟缓、智力障碍、健康影响，并可能导致寿命缩短（例如，21 三体性[唐氏综合症]、18 三体性[爱德华兹综合症]和 13 三体性[帕陶综合症]）。一些涉及X和Y性染色体的非整倍性（例如，单体X[45，X；特纳综合征]，XXY综合征[47，XXY；克兰费尔特综合征]，三重X综合征[47，XXX；X三体]，XYY综合征[47，XYY；雅各布斯综合征]）与不同程度的功能障碍以及不同的身体、认知和神经系统后果相关。¹⁰

非整倍体可能发生在任何母亲年龄的妊娠中；然而，高龄产妇的风险显着增加。 IVF 群体中出现非整倍体的几率也会随着女性生育年龄的增加而增加。估计的非整倍体率因所使用的具体基因实验室和测试而异，¹¹其中一个常用实验室报告，25 岁时非整倍体率为 25%，30 至 34 岁期间增加至 30%-34%，35 至 39 岁期间为 37%-55%，40 岁期间为 60%，41 至 41 岁期间为 66%-71%。 42 年。¹²另一个实验室报告称，35 至 37 岁患者的非整倍体率为 29%，38 至 40 岁患者的非整倍体率为 48%，41 至 42 岁患者的非整倍体率为 68%，42 岁以上患者的非整倍体率为 84%。¹³

非整倍体植入前基因检测

植入前基因检测 (PGT) 是指在 IVF 期间移植到子宫之前分析胚胎 DNA 是否存在染色体或遗传异常的一组基因检测。²¹这可以包括针对单基因（单基因）疾病的 PGT (PGT-M)、针对染色体结构重排的 PGT (PGT-SR) 和针对非整倍体的 PGT (PGT-A)。虽然这 3 种测试使用类似的活检和测试技术，但这些测试的适应症和人群有所不同。

PGT-A 以前称为植入前遗传筛查，可以向任何夫妇或个人提供，以筛查其胚胎中偶然出现的染色体非整倍体。^22 - 24 PGT-M 和 PGT-SR（以前称为植入前遗传学诊断[PGD]）均适用于具有已知遗传风险的个体。 PGT-M 适用于单基因疾病携带者或受单基因疾病影响的人，因此有将其遗传给后代的风险，而 PGT-SR 适用于染色体结构重排的人，这种重排可能导致染色体不平衡配子（精子或卵子）的形成，与不孕或反复流产相关。术语PGD在生育护理领域术语的国际更新期间，被这些单独的、更精确的术语（即PGT-M和PGT-SR）所取代。 ¹

PGT-A 的主要目标是通过确保优先移植具有正常染色体数（整倍体）的胚胎来增加成功妊娠的机会并降低流产风险。²⁴通过 PGT-A 和选择整倍体胚胎进行移植，实现活产可能需要更少的胚胎，并且活产时间可能会缩短。尽管染色体非整倍性是自发的，任何接受 IVF 的个体都可能发生，但从胚胎非整倍性筛查中获益最多的患者包括高龄女性、有不明原因反复流产史的患者或有反复植入失败史的患者。^4 , 24

PGT-A涉及3个关键组成部分：（1）通过IVF（有或没有胞浆内单精子注射）获得的受精胚胎的活检； (2) 对活检细胞进行 DNA 分析，以及 (3) 报告和解释结果以指导胚胎移植决策。

安大略省和加拿大

PGT-A 在加拿大是合法的；然而，除了预防或诊断与性别有关的疾病或疾病之外，使用PGT进行性别选择（即根据性别选择胚胎进行移植）是非法的。

尽管没有安大略省的数据，但在加拿大，2023 年所有冷冻胚胎移植中，有 34.8% 使用 PGT-A，较 2019 年的 21% 有所增加。按年龄组评估时，PGT-A 使用率在 35 岁以下人群中最低 (28.8%)，在 38 至 40 岁人群中最高 (42.9%)。⁵

在安大略省，胚胎活检主要送到2个私人实验室（美国的CooperSurgical和美国和加拿大的Igenomix）进行PGT-A分析（专家咨询）。^32 , 33两者都使用基于下一代测序的平台对 DNA 进行测序，并使用专有的人工智能软件来帮助分析胚胎数据。至少还有 1 家 IVF 诊所指出 PGT-A 是由 Juno Genetics 进行的，该公司利用了靶向下一代测序技术，¹³，而且我们知道安大略省有一家 IVF 诊所报告其内部有能力进行 PGT-A。³⁴美国许多其他实验室提供 PGT-A；然而，目前尚不清楚安大略省诊所是否正在向这些机构发送信息。

无创 PGT-A 分析目前仅由单个实验室（Igenomix，测试名称 EMBRACE）提供。²⁷在发育第 4 天和第 6 天之间收集含有胚胎无细胞 DNA 的用过的培养基，并将其送往实验室进行下一代测序分析。我们不确定目前有多少安大略省 IVF 诊所提供此选项。

PGT-A 在加拿大任何省份均不受公共资助，是 IVF 治疗的附加服务。在魁北克省，PGT-A 不属于承保范围，除非用于检测具有遗传性染色体异常的胚胎（例如，预期父母是特纳综合征的嵌合体）。³⁵

PGT-A 由患者自付费用或通过私人保险提供资金。在安大略省 IVF 诊所中，几乎所有诊所都公开将 PGT-A 列为潜在的 IVF 附加项目，最初 4 至 8 个胚胎的测试费用从 3,000 美元到 6,000 美元不等，具体取决于具体诊所和条件。费用包括活检程序以及样本的遗传分析和结果报告。对于无创 PGT-A，基于单个中心的实验室费用估计约为 1,750 美元，每个胚胎基因检测费用为 3 7 5 美元。³⁶根据诊所的不同，也可能提供遗传咨询，但并非强制性的，也不是全省许多诊所统一提供的，尽管大多数国家和国际生殖团体都强烈推荐。^{4 , 24 , 37}一些 PGT 实验室指出，实验室指定的遗传咨询师可以向患者提供遗传咨询。

国际的

PGT-A 的使用和建议在不同国家有很大差异。 2020 年欧洲审查⁴¹指出，一些国家通过立法规范 PGT 的使用，其中 11 个欧洲国家不提供 PGT-A（例如丹麦、法国、德国、匈牙利、立陶宛、挪威、瑞典、斯洛文尼亚和荷兰）。 PGT-A 在美国和英国广泛使用，没有任何限制。澳大利亚允许年龄超过 35 岁、经历过 2 次或以上流产、胚胎移植后经历过 3 次或以上 IVF 尝试失败或有非整倍体家族史的患者进行 PGT-A；否则，不符合这些标准的人需要获得澳大利亚国家生殖技术委员会的批准。⁴²我们没有发现任何国家公开资助 PGT-A 作为 IVF 治疗的附加疗法。

表 2总结了提供 PGT-A 的国家/地区的一系列指南。

临床文献检索

我们于 2024 年 12 月 11 日进行了临床文献检索，检索从 2000 年 1 月 1 日起直至检索日期发表的研究。基于更新的活检技术和综合筛查技术的发展，2000 年 1 月 1 日之前发表的研究被认为已经过时且与当前安大略省的情况无关。该日期也被认为是全面的，因为没有通过 2007 年之前发布的范围界定确定任何 RCT。我们在以下数据库中使用了 Ovid 界面：MEDLINE、Embase、Cochrane 对照试验中央注册库、Cochrane 系统评价数据库和国家卫生服务经济评估数据库。

医学图书馆员使用受控词汇（例如医学主题标题）和相关关键词制定搜索策略。使用方法学过滤器将检索限制于系统评价、荟萃分析、卫生技术评估和随机对照试验。最终的搜索策略是使用新闻检查表进行同行评审的。⁴⁵

我们在 MEDLINE 和 Embase 中创建了数据库自动警报，并对其进行监控直至 2025 年 9 月 9 日。我们还按照内部开发的标准网站列表，对国际 HTA 数据库、卫生技术评估组织和监管机构的网站以及临床试验和系统评价注册中心进行了有针对性的灰色文献检索。请参阅附录 1了解我们的文献检索策略，包括所有检索术语。

资格标准

文献筛选

两名评审员筛选了标题和摘要，以评估 100 次引用样本的资格，以验证纳入和排除标准。然后，一名审稿人使用 Covidence ⁴⁶筛选所有剩余的引文，并根据纳入标准获得似乎符合审评资格的研究的全文。然后，同一位审稿人检查了全文文章并选择了符合纳入条件的研究。审稿人还检查了参考文献列表，并向内容专家咨询了通过检索未发现的任何其他相关研究。

数据提取

我们使用数据表格提取了有关研究特征和偏倚风险项目的相关数据，以收集以下信息：

• 来源（例如，引文信息、研究类型）

• 方法（例如，研究设计、研究持续时间和年份、参与者分配、分配顺序隐藏、盲法、缺失数据报告、结果报告）

• 结果（例如，测量的结果、每个结果的参与者数量、每个结果缺失的参与者数量、结果定义和信息来源、测量单位）

股权考虑

在范围界定期间，与接受 IVF 的患者使用 PGT-A 相关的潜在公平问题并不明显。然而，我们报告了纳入研究中参与者的可用特征（例如，PROGRESS-Plus 类别⁴⁷）。

统计分析

如果可能，并且临床异质性较低，我们使用 Cochrane RevMan Online 对个别研究进行荟萃分析。^{48 项}研究采用逆方差法和随机效应荟萃分析进行汇总。遵循 Cochrane 手册的方法来计算效果估计的异质性和置信区间。⁴⁹我们使用限制最大似然法计算研究间方差（异质性），当 Tau 2 为 0 时，我们使用 Wald 型方法计算汇总效应的置信区间；当 Tau ^2大于0时，我们使用 Hartung-Knapp-Sidik-Jonkman 方法计算。当 Tau ^2时大于 0 并且只有 2 项研究可用，我们遵循 Cochrane 手册中关于适当方法的说明，以最好地表示数据。使用相对风险 [RR] 和 95% 置信区间 [CI] 计算二分结果，并使用平均差和 95% 置信区间计算连续结果。当荟萃分析被认为不合适时，提供结果的叙述性总结。

当多个分析的数据可用时，优先考虑使用意向治疗分析而不是按方案或修改的意向治疗分析。仅报告在参与者水平上报告的结果（即，每人或每次妊娠流产的平均值或比例），并且所有分析均按每人累积率（即单次检索的多次、连续移植）或每人第一次胚胎移植的报告分开。

对证据的批判性评价

我们使用 Cochrane 偏倚风险工具版本 1（附录 2）评估了纳入研究的偏倚风险。⁵⁰鉴于我们优先考虑每人随机或每次检索报告的结果，我们选择包括每人胚胎移植报告的结果，但降低了每项结果的偏倚风险，以捕获与排除没有任何整倍体胚胎进行移植的患者相关的担忧。

我们根据建议评估、制定和评价分级(GRADE)手册评估了每个结果的证据质量。⁵¹证据主体的评估基于以下考虑因素：偏倚风险、不一致、间接性、不精确性和发表偏倚。总体评级反映了我们对证据的确定性。

临床文献检索

临床文献检索产生了 617 条引用，包括灰色文献结果和删除重复后的结果，发表时间为 2000 年 1 月 1 日至 2024 年 12 月 11 日。我们从数据库警报中确定了另外 1 项符合条件的研究（监测至 2025 年 9 月）。我们总共确定了 6 项符合我们纳入标准的随机对照试验。

请参阅附录 3，了解全文审查后排除的选定研究列表。

图 1显示了临床文献检索的系统评价和荟萃分析首选报告项目 (PRISMA) 流程图。

两项被排除的研究是 2 项纳入的随机对照试验的后续研究。一项被排除，因为它是对后续冷冻胚胎移植的事后评估，没有结合原始研究的数据，因此不符合我们的审查标准，^52；另一项是对原始试验数据的事后探索性分析，不符合我们对结果亚组的纳入标准。⁵³

确定了几项系统评价，评估了 PGT-A 与标准 IVF 相比的有效性（附录 3）。虽然这些综述与本综述相似，但它们被排除在外，因为它们使用了比本综述更严格的选择标准（例如，排除任何未有意治疗或测试完整胚胎的研究，⁵⁴仅报告每个胚胎移植数据，^55 , 56有限纳入按母亲年龄分层的研究，⁵⁷有限纳入复发性生殖衰竭的研究^58 , 59或有限纳入的研究结果）, ^55 , 56比本综述更广泛（例如，纳入在分析中评估极体或卵裂球活检的研究、组合随机和非随机研究，或纳入比较单胚胎移植与双胚胎移植的研究）^{55、56、58、60-62 ，或者我们确定了自这些}综述以来发表的其他研究^。63

纳入研究的特点

表 3总结了纳入研究的研究设计特征。所有研究均为随机对照试验；然而，有一项研究是一项试点研究，报告了临床结果，但既不是为这些分析而设计的，也不是为这些分析提供动力的。⁶⁴

研究样本量从 100 到 1,212 不等。 Munne 等人的跨国研究⁶⁵包括 3 个加拿大 IVF 中心，其中 2 个位于安大略省；然而，数据是与美国、英国和澳大利亚的中心合并的。其余的研究是在美国、英国、中国或土耳其进行的。

所有研究的人群纳入标准均相似。所有随机对照试验都限制了纳入的最大年龄；其中 3 项研究将纳入范围限制为 35 岁以下人群^（66、67或 37 岁）、68 岁，^另外2项研究将纳入范围限制为 40 或 42 岁以下人群。^65 , 69一项研究⁶⁴仅纳入老年患者，最小年龄为 35 岁，最大年龄为 42 岁。 4 项研究^{64 , 66 - 68}要求患者患有生育力低下或不孕症，5 项研究要求至少 2 个优质囊胚^{65 , 66 , 69或至少3个}优质囊胚^{64、68用于}包含。只有一项研究⁶⁹允许使用捐赠胚胎。所有研究中的随机化都是在胚胎评估后进行的，没有研究在检索时进行随机化。

五项研究^{65 - 69 中}的胚胎移植发生在第 5 或 6 天，其中 1 项研究⁶⁴还包括第 7 天的移植。在 3 项研究^65、66、68中专门进行了冷冻胚胎移植，而在 2 项研究^67、69中进行了新鲜胚胎移植。在一项研究中，所有接受 PGT-A 的患者均采用冷冻胚胎移植，而对照组的第一次移植则采用新鲜活检移植。⁶⁴五项研究仅允许患者进行单胚胎移植，而在一项研究中⁶⁹ PGT-A 和对照组均使用双胚胎移植。

在 PGT-A 组中，只有 Munne 等人⁶⁵和 Beebeejaun 等人⁶⁴明确表示对所有胚胎进行了活检。两项研究并未对全部胚胎进行活检； Yan等人⁶⁸只测试了形态特征最好的3个胚胎，Ozgur等人⁶⁶只选择了单个胚胎进行测试。其余 2 项研究^67、69没有说明是否对所有胚胎进行了活检。没有发现评估微创或无创活检技术的研究。染色体筛查技术因研究而异，其中 4 项研究^{64 - 66、68}使用下一代测序、 1 项研究⁶⁹使用定量聚合酶链式反应，1项研究⁶⁷使用阵列比较基因组杂交。 5 项研究中仅选择整倍体胚胎进行移植^65 - 69；然而，其中 2 项研究^67 , 69没有提及嵌合胚胎。 Beebeejaun 等人⁶⁴根据形态优先考虑整倍体胚胎的移植，但也允许移植低嵌合体胚胎。

分析仅限于 4 项研究中的第一次胚胎移植^{65 - 67 , 69 ，并由 Yan 等人68}在已发表的附录中报告为二次分析。只有 Yan 等人⁶⁸和 Beebeejaun 等人⁶⁴评估了多个转移周期后的累积结果。 Yan 等人⁶⁸在 1 年的随访期内对参与者进行了最多 3 个连续转移周期（即累积转移）的跟踪；研究⁶⁸被设计为单独 IVF 相对于 IVF 加 PGT-A 累积活产结果的非劣效性试验。同样，Beebeejaun 等人⁶⁴在随机分组后 1 年内最多进行 3 次胚胎移植手术后评估活产。

Ozgur 等人⁶⁶纳入了随机接受 PGT-A 的受试者的结果，这些受试者没有可用的整倍体胚胎，随后移植了未知倍性的胚胎（即，根据形态学评估，未进行测试）；然而，鉴于 Ozgur 等人⁶⁶在他们的分析中没有使用这些结果，胚胎的完整补充没有通过 PGT-A 进行评估，并且在随机化后应用排除，我们没有包括这个分析组，只报告了与拥有整倍体胚胎的人中第一次胚胎移植相关的数据。

表 4总结了纳入研究的患者基线特征。参与者的平均年龄范围为 28.3 岁至 37 岁。不同研究的临床不孕症诊断各不相同，主要原因是输卵管因素、男性因素或原因不明。

IVF 和 PGT-A 测试后的结果总结于表 5中。取回的卵母细胞平均数量为 17 至 21 个，囊胚平均数量（每人随机）在 7 至 8 之间（在 4 项研究中^{65、67 - 69}），或在仅限于老年女性的研究中，囊胚中位数数量在 4.5 至 5 之间（每人随机）⁶⁴。在随机接受 PGT-A 的患者中，不同研究中的非整倍体率差异很大（17.2% 至 54.2%），尽管定义因嵌合胚胎分类的不一致而有所不同。四项研究^{64 - 66 , 68}据报道，2.8% 至 26.6% 的人没有可用于移植的整倍体胚胎，而在两项研究中^67 , 69，所有接受 PGT-A 的患者（根据方案分析）至少有 1 个可用的整倍体胚胎。虽然一项研究^69的设计是对所有患者进行双胚胎移植，但PGT-A组中的10名患者（13.9%）只有一个整倍体胚胎可用，因此，对这10名患者进行了单胚胎移植。

纳入研究中存在偏见的风险

附录 2表A1总结了 6 项随机对照试验的偏倚风险评估。

所有研究均采用随机序列分配；然而，3 项研究的分配隐藏情况尚不清楚。^65 - 67仅在 1 项试验（由 Munne 等人进行）中，^{65 名}患者、医生和 IVF 临床工作人员对分配情况视而不见。在其他试验中，只有临床医生、^{66只有患者}、^67或既不是患者也不是临床人员^64、68、69对分配不知情^。

使用意向治疗分析的研究结果的不完整结果数据相关的偏倚风险较低，包括 Beebeejaun 等人、⁶⁴ Yan 等人、⁶⁸ Munne 等人、⁶⁵和 Scott 等人报告的结果⁶⁹（仅限每次检索分析）。由于结果数据不完整和选择偏倚，仅包括接受胚胎移植的患者子集（即每次胚胎移植）的妊娠和活产分析被评估为具有高偏倚风险。这些分析排除了可能失访的患者或接受了 PGT-A 检测但可能因检测而没有进行胚胎移植的患者（例如，没有整倍体胚胎、胚胎受损），因此，有利于 PGT-A 的偏倚风险很高。

我们认为其中 4 项试验与选择性结果报告相关的偏倚风险较低。一项研究⁶⁵由于选择性结果报告造成的偏差被评估为不清楚，因为报告了方案的所有结果，但纳入的几项分析并未明确说明正在计划中；按年龄分层的结果是事后分析，因此被认为存在很高的偏倚风险。 Beebeejaun 等人⁶⁴报告的临床妊娠或持续妊娠的结果被认为具有很高的偏倚风险，因为它们与他们的方法中提供的定义不明确匹配。

活产率

4 项随机对照试验报告了 PGT-A 后的活产率与单独 IVF 相比的情况。^{64 - 66 , 68}三项研究提供了活产的明确定义：Beebeejaun 等人⁶⁴将活产定义为妊娠 20 周以上胎儿在有生命迹象的情况下分娩的出生，Yan 等人⁶⁸定义为妊娠 28 周或以上的任何可存活新生儿的分娩，Ozgur 等人⁶⁶将活产定义为妊娠 20 周或以上的活婴儿。妊娠。穆尼等人⁶⁵没有直接报告或定义活产，但指出所有持续妊娠 20 周的患者都继续活产，因此两种结果的结果相同，并且在这里被视为等同。

Scott 等人的研究⁶⁹被排除在我们的分析之外，因为该研究报告了分娩率，但没有具体说明是否需要活产，因此不符合我们对此结果的纳入标准。

不同研究的结果分析各不相同。所有 4 项研究^{64 - 66 , 68 均}报告了首次计划胚胎移植后的活产率，2 项研究^64 , 68还评估了累积活产率作为主要结局。

持续妊娠率

三项研究报告了持续妊娠率。各个研究对持续妊娠的定义各不相同，Yan 等人⁶⁸将持续妊娠定义为妊娠 11 周时的可行妊娠，而 Munne 等人⁶⁵定义妊娠 20 周时的持续妊娠，根据超声检查在妊娠 10 周和 20 周或之后存在胎儿心跳证实存活，而 Yang 等人⁶⁷将持续妊娠定义为妊娠 20 周或之后的妊娠。

Yan 等人⁶⁸报告了累积持续妊娠率以及第一次计划胚胎移植后的结果，而 Munne 等人⁶⁵和 Yang 等人⁶⁷仅报告了第一次计划胚胎移植后的结果。

临床妊娠率

六项研究以不同的定义报告了临床妊娠的结果。 Beebeejaun 等人⁶⁴将临床妊娠定义为通过超声可视化 1 个或多个孕囊或明确的妊娠临床体征诊断的妊娠，Yan 等人⁶⁸将临床妊娠定义为胚胎移植后 35 天时宫内妊娠囊的存在，Ozgur 等人⁶⁶将结果定义为在妊娠 5 周或以上时通过超声观察到胎儿囊的妊娠周期，Munne 等人⁶⁵ Yang 等人将临床妊娠定义为超声检查中存在孕囊，Yang 等人⁶⁷将结果定义为宫内孕囊含有 1 个胚胎，并表现出心脏活动（速率≥ 110 每分钟）。 Scott 等人⁶⁹没有具体说明如何定义临床妊娠。

Beebeejaun 等人的研究⁶⁴将临床流产的个体排除在临床流产计算之外；然而，根据患者流程图和研究定义，我们将这些参与者纳入我们分析的分子计算中（即临床流产取决于临床妊娠）。

自然流产

五项随机对照试验^64 - 68明确报告了自然流产或流产。生化妊娠丢失未纳入分析。

不同研究之间妊娠丢失的定义略有不同。 Ozgur 等人⁶⁶将流产定义为在妊娠不足 20 周时临床妊娠终止的妊娠周期。 Yan 等人⁶⁸评估了累积临床妊娠丢失（胚胎移植后 35 天测量的临床妊娠），结果按妊娠早期或中期进行分层。 Munne 等人⁶⁵报告了流产率，流产率定义为妊娠 20 周之前失去可行的宫内妊娠（不包括生化妊娠丢失和选择性终止妊娠）。 Yang 等人⁶⁷没有提供流产（也称为“稽留流产”）的定义⁶⁷）但根据已确认临床妊娠的人计算该比率。生化妊娠丢失和选择性终止被认为排除在自发性妊娠丢失（流产）估计之外。

鉴于妊娠丢失的定义、患者随访和分析各不相同，只有直接报告这一结果的研究才纳入分析，我们没有使用为其他结果提供的数据（例如实现临床妊娠的数量与活产数量之间的差异）来计算自发妊娠丢失。我们报告了初步研究中定义的结果（例如，每人随机、每人胚胎移植或每次妊娠），以及计算每次临床妊娠和每人的比率，其中数据可用于按照方法中预定义进行荟萃分析。

多胎妊娠

三项研究报告了 PGT-A 与采用形态学评估的标准 IVF 相比的多胞胎数量（表 19）：Yang 等人⁶⁷和 Beebeejaun 等人⁶⁴均指出，两组中均未发现双胎妊娠，Yan 等人⁶⁸报告了各组之间的累积活双胎出生率，PGT-A 的双胎活产绝对值显着减少了 2%，尽管两组中双胎出生的比例非常低（1%）。 vs 3%）。该研究没有报告两组中双胎妊娠的数量。没有针对该结果测量进行 GRADE 评估。

活产时间

一项研究⁶⁸评估了从随机分组到活产的时间，一年内最多进行 3 个胚胎移植周期（表 20）。总体而言，随机分组后的活产时间几乎没有观察到差异（平均差异 0.1 个月；95% CI -0.14 至 0.34）。该证据体的 GRADE 被评估为“非常低”，由于偏倚、间接性和不精确的风险而被降级。

所有其他纳入的研究仅评估单次胚胎移植，并未评估这一结果。

怀孕期间或出生后的后代诊断出的染色体异常

没有研究专门报告怀孕期间或出生后后代诊断出的染色体异常。

Yan 等人⁶⁸报告了所有活新生儿中的任何先天性异常，并指出 PGT-A（474 名活新生儿中的 9 名 [1.9%]）与标准 IVF（514 名活新生儿中的 12 名 [2.3%]）相比几乎没有差异（RR 1.0，95% CI 0.99 至 1.02）。同样，当考虑到因胎儿先天性异常而终止治疗的胎儿时，也没有观察到统计学上的显着差异（绝对差异-1.4；95% CI 3.4至0.7）。

正在进行的研究

我们知道以下正在进行的研究（在ClinicalTrials.gov注册）与我们的研究问题可能相关：

• 反复植入失败患者非整倍体的植入前基因检测（NCT03900780）

• 验证 niPGT-A 临床益处的 RCT 研究 ( NCT04000152 )

• 高龄产妇植入前基因检测 (GETSET) ( NCT04167748 )

• NiPGT 针对非整倍体和形态学的 RCT 与 IVF 中单独形态学的比较 ( NCT04474522 )

• 延时辅助胚胎选择与非侵入性 PGT-A 辅助胚胎选择 ( NCT05545995 )

• niPGT-A 在女性 RPL (niPGTA) 中的随机双盲对照试验 ( NCT05685147 )

• 37-41 岁女性非整倍体植入前基因检测 (PGT-A) ( NCT06358547 )

纳入研究的方法学考虑

本系统评价中包含的研究在研究方法和分析方面存在重要差异，可能会改变对结果的解释。

研究的局限性和对安大略省的普遍适用性

虽然本次综述中所有纳入的研究在试验设计上都相似，但在研究设计、患者群体、干预技术和转移策略方面存在重要差异，这可以解释结果的统计异质性或对更广泛的安大略省 IVF 人群的普遍性有限。

我们的审查中只有 1 项跨国试验⁶⁵包括加拿大 IVF 诊所；然而，该研究中的各个诊所被允许遵循自己的标准方案，因此总体结果可能无法反映安大略省的情况。研究中纳入的参与者对 IVF 的适应症不同，染色体分析技术也不同（例如，下一代测序、阵列比较基因组杂交、定量聚合酶链式反应），并且研究之间的转移时间和日期也不同（新鲜与冷冻；第 5 天与第 6 或 7 天）。然而，促成首选累积和意向治疗分析的最大规模和最新试验与目前安大略省在 PGT-A 后使用冷冻、解冻胚胎的做法以及下一代测序分析相一致。

随机对照试验的参与者普遍较年轻、健康状况良好且预后良好。只有 Beebeejaun 等人的研究⁶⁴限制了老年人的纳入范围，但该研究是一项小型探索性试点研究，指出需要进行全面的分析才能得出任何临床结论。⁶⁴

之前的一些评论表明 PGT-A 可能对反复流产或反复着床失败的人有益。^58 , 59然而，这些审查主要基于观察性研究，并得出结论，需要随机对照试验证据来评估任何潜在的益处。我们的综述中没有涉及这些患者群体或按他们分组的研究。此外，我们审查中的几项随机对照试验将这些人群排除在外，仅限于不孕症患者或之前没有接受过 IVF 周期或之前周期少于 1 或 2 个周期的人。因此，目前尚不清楚 PGT-A 对这些患者群体是否有任何益处。

此外，其中一项纳入的研究⁶⁹在干预组和对照组中均移植了 2 个胚胎（即双胚胎移植），而其余研究仅限于单胚胎移植。然而，这项研究有局限性，在我们的审查中对活产或流产结果没有贡献。虽然实践指南通常不建议，但安大略省仅在特定情况下允许双胚胎移植并为其提供资助（例如，患者年龄大于 38 岁或 3 次移植失败），¹⁵约占 2023 年所有胚胎移植的 7.7%。⁷¹我们的综述排除了将 PGT 单胚胎移植与 PGT 双胚胎移植进行比较的研究，因为这两个研究组之间的标准 IVF 护理在设计上有所不同，因此结果的差异可能归因于胚胎移植的数量，而不是 PGT-A 本身。因此，我们无法得出 PGT-A 与一次移植胚胎数量相关的任何益处。

没有研究在检索时对患者进行随机分组，所有研究都要求患者至少有 2 至 3 个优质胚胎才能纳入和随机分组，这可能会给患者带来更良好的预后。一项研究⁶⁵报告称，由于囊胚少于 2 个，13.7% 的 25 至 34 岁人群和 20.5% 的 35 至 40 岁女性被排除在外；因此可能会偏向更年轻的个体，更有可能产生整倍体胚胎。同样，同意参加 Beebeejaun 等人的试验的 35 岁及以上女性中，有 25% 不符合随机分组的条件，因为她们只有 1 或 2 个胚胎可供移植。⁶⁴需要在周期开始时对患者进行随机研究，以更好地捕捉可用胚胎较少的患者中进行测试的价值，正如随着年龄的增长而观察到的那样，相应地，拥有非整倍体胚胎的风险也会增加。⁵

最后，有 2 项研究未使用 PGT-A 测试完整的胚胎。^66 , 68这可能与安大略省的做法不一致，安大略省最常为所有或大多数优质胚胎提供 PGT-A，以最大限度地发挥整倍体胚胎移植的潜力。如果不测试所有胚胎，可能未测试的整倍体胚胎可能会被排除在干预组之外，并且患者在第一次或后续移植中可能没有经过测试的整倍体胚胎。对于 Yan 等人报告的累积结果的最大型试验来说，这一点尤其重要，因为每个研究组中仅测试或转移了 3 个已确定具有良好形态质量的胚胎；从而限制了 PGT-A 的潜在有效性。通过本研究设计，PGT-A 预计不会改善活产结果，但如果从要移植的胚胎池中取出有能力的胚胎，则可能会表明测试可能会造成潜在危害，这可能表明为什么每次后续移植时活产率都会降低。

研究之间的这些差异也可能导致在荟萃分析中观察到显着的统计异质性，从而导致这些分析的证据质量较低。

滋养外胚层活检和镶嵌胚胎

有人认为，PGT-A 对活产率缺乏影响可能是由于与滋养外胚层活检相关的问题，即滋养外胚层活检要么对胚胎有害，要么导致潜在的假阳性或不确定结果。这两种情况都可能导致可能存活的胚胎被丢弃，这对于可用于移植的胚胎很少的人来说尤其令人担忧。⁷²

虽然目前被认为是最有效的活检方法，但基本要求是囊胚阶段的滋养外胚层代表内细胞团。嵌合胚胎使情况变得复杂，嵌合胚胎由整倍体和非整倍体细胞的混合物组成。镶嵌结果的数据解释和报告可能受到多种因素的影响，例如所使用的技术、结果解释方式、用于确定镶嵌胚胎阈值和截止值的方案以及临床和胚胎学因素。³⁷疑似嵌合胚胎移植的临床意义目前尚不清楚且存在争议。^30 , 37最近的研究表明，嵌合胚胎的移植可以导致健康（无明显非典型表型）婴儿的诞生。^29 , 31有人认为，这可能是因为嵌合胚胎可以经历自我校正过程，或者嵌合结果可能归因于技术限制或次优活检技术，可能导致假阳性 PGT-A 结果。²⁹

纳入的 5 项研究中仅移植了整倍体胚胎，其中 3 项研究明确指出所有嵌合胚胎均被视为非整倍体。两项最大的试验报告称，11.7% 至 16.8% 的测试胚胎被归类为嵌合体，因此不包括在移植中。如果没有可用的整倍体胚胎，则只有 1 个小型试点随机对照试验允许移植低马赛克胚胎（占所有测试胚胎的 5.4%）⁶⁴；尽管没有提供数据表明有多少胚胎被移植，或者是否有移植。

关于嵌合胚胎移植的可用指南有限，而且建议也不一致。^73 , 74各个实验室也使用不同的定义和阈值来定义嵌合胚胎，一些实验室仅指出这些胚胎具有不确定临床意义的次要发现。¹³这可能会进一步导致与丢弃这些胚胎进行潜在移植相关的伦理问题；特别是在没有整倍体胚胎的人中。此外，加拿大国家一项关于非整倍体胚胎管理的调查报告称，嵌合胚胎的管理存在显着差异，61% 的诊所指出他们已经移植了嵌合胚胎。³⁰CARTR 登记处的最新数据还指出，在加拿大所有冷冻胚胎移植中，4.7% 是嵌合体移植。因此，通过进一步研究评估在移植决策框架内考虑嵌合胚胎移植的影响，PGT-A 的益处可能会得到改善。

股权考虑

尽管安大略省为 IVF 治疗提供资金，但受资助的周期仍然需要大量自付费用，并且近 60% 的周期仍然通过患者私人付费（即自付费用或私人保险）来资助。⁵目前，只有能够自费支付测试费用或拥有私人保险的个人才能获得 PGT-A。

本综述中包含的研究结果可能无法代表安大略省可能接受体外受精的多元化人群。没有专门针对加拿大人的试验，也没有报告有关收入、社会经济地位或地理区域等重要 PROGRESS-Plus 因素的数据。

活产率

• 累积：关于 PGT-A 对累积活产率的影响，证据非常不确定（等级：非常低）

• 首次计划胚胎移植后：当对每个接受 PGT-A 的人（等级：低）或每个接受胚胎移植的人（等级：非常低）进行评估时，在第一次计划的胚胎移植后，PGT-A 可能导致活产率几乎没有差异。

持续妊娠率和临床妊娠率

• 累计：

  • –

    PGT-A 可能不会改善，并且可能会降低累积持续妊娠率（等级：低）

  • –

    PGT-A 可能不会改善累积临床妊娠率，并且可能会降低（等级：低）

• 第一次计划胚胎移植后：

  • –

    当对每个接受 PGT-A 的人进行评估时，PGT-A 可能不会提高首次计划胚胎移植后的持续妊娠率（等级：中等）

  • –

    当对每个接受胚胎移植的人进行评估时，证据非常不确定 PGT-A 对首次计划胚胎移植后持续妊娠率的影响（等级：非常低）

  • –

    尽管证据非常不确定，但在对接受 PGT-A 的人或接受胚胎移植的人进行评估时，PGT-A 可能导致临床妊娠率几乎没有差异（等级：非常低）

自然流产

• 累积：PGT-A 可能会降低每次生化妊娠临床流产的累积频率（等级：低）

• 第一次计划胚胎移植后：

  • –

    当对每个人进行评估时，关于 PGT-A 对自发性妊娠丢失的影响，证据非常不确定（等级：非常低）

  • –

    PGT-A 可以减少临床妊娠患者的自然妊娠流产；然而，结果是不确定的，我们不能排除影响很小或没有影响的可能性（等级：低）

多胎妊娠

我们无法对多胎妊娠结局得出结论。

活产时间

• 累积：可能不会减少活产时间，尽管证据非常不确定（等级：非常低）

染色体异常

没有研究直接报告怀孕期间或出生后后代诊断出的染色体异常。

无创或微创技术

没有发现任何研究使用无创或微创技术评估 PGT-A。

经济文献检索

我们于 2024 年 12 月 17 日进行了经济文献检索，检索从 2000 年 1 月 1 日起直至检索日期为止发表的研究。为了检索相关研究，我们使用临床搜索策略并应用了经济和成本过滤器来开发搜索。

我们在 MEDLINE 和 Embase 中创建了数据库自动警报，并对其进行监控直至 2025 年 9 月 9 日。我们还按照内部开发的标准网站列表（包括国际 HTA 数据库和塔夫茨成本效益分析注册中心）进行了有针对性的灰色文献搜索。有关所用方法的更多详细信息，请参阅临床评论的临床文献检索。请参阅附录 1了解我们的文献检索策略，包括所有检索术语。

资格标准

文献筛选

一名评审员对标题和摘要进行初步筛选，然后根据纳入标准获得符合评审资格的研究全文。然后，同一位审稿人检查了全文文章并选择了符合纳入条件的研究。审稿人还检查了参考列表，以查找通过检索未发现的任何其他相关研究。

数据提取

我们提取了有关研究特征和结果的相关数据，以收集以下信息：

• 来源（例如，引文信息、研究类型）

• 方法（例如，研究设计、分析技术、视角、时间范围、人群、干预措施、比较器）

• 结果（例如，健康结果、成本、增量成本效益比）

我们联系了研究作者以根据需要提供澄清。

研究的适用性和局限性

我们通过应用最初由英国国家健康与护理卓越研究所 (NICE) 开发的经修改的经济评估质量评估清单来确定每项已确定研究对决策的有用性。⁷⁵ NICE 检查表有 2 个部分：第一个部分用于评估研究的适用性，第二个部分用于评估研究的局限性。我们修改了第一部分问题的措辞，使其具体针对安大略省。使用此清单，我们评估了每项研究对研究问题的适用性（直接适用、部分适用或不适用）。接下来，我们评估了任何被认为直接适用的研究的局限性（轻微、潜在严重或非常严重）。

经济文献检索

经济文献检索产生了 265 条引用，包括灰色文献结果和删除重复后的引用，发表日期为 2000 年 1 月 1 日至 2024 年 12 月 17 日。我们没有从其他来源发现任何其他符合条件的研究，包括数据库警报（监测至 2025 年 9 月 9 日）。我们总共确定了 12 项符合我们纳入标准的成本效益研究。请参阅附录 5，了解全文审查后排除的选定研究列表。图 2显示了经济文献检索的系统评价和荟萃分析首选报告项目 (PRISMA) 流程图。

所含经济研究概述

我们确定了2000 年1 月 1 日至 2024 年 12 月 17 日期间发表的 12 项相关研究。所有 12 项研究均被认为部分适用于我们的研究问题。表 21描述了研究设计、人群、干预措施、比较器和纳入研究的结果。

纳入研究的适用性和局限性

附录 6提供了应用于纳入研究的经济评估质量评估清单的结果。所有 12 项研究均被认为部分适用，主要是因为不确定 PGT-A 的有效性估计和成本是否适用于安大略省的情况。